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NEJM:一种“真正”的全新抗精神病药


地图标题 / 2020-05-02

  受体,运动障碍副作用的发生率低于第一代抗精神病药,但疗效并无显著提升,且与代谢异常及体重增加副作用相关。

  SEP-363856由Sunovion Pharmaceuticals与PsychoGenics合作研发,其作用机制尚未完全阐明;临床前数据显示,SEP-363856不作用于D2受体,其痕量胺相关受体1(TAAR1)及5-HT1A受体激动效应与抗精神病疗效有关。若干证据线受体作用机制的全新抗精神病药;事实上,这一化合物已获得美国食品药物监督管理局(FDA)的突破性疗法认定。

  为评估SEP-363856针对精神症急性恶化患者的疗效及安全性,来自Sunovion Pharmaceuticals的Kenneth S. Koblan博士及其合作者开展了一项随机安慰剂对照研究,4月16日在线发表于《新英格兰医学杂志》(NEJM,影响因子70.670)。

  2016年12月至2018年7月间,该研究于东欧及北美的5个国家、34个研究中心开展,包括4周的随机双盲安慰剂对照治疗期,以及26周的开放标签延展治疗期。受试者年龄18-40岁,满足DSM-5精神症诊断标准≥6个月,本次急性发作持续≤2个月,基线临床总体印象-严重度量表(CGI-S)≥4,阳性及阴性症状量表(PANSS)总分≥80。既往至少3次因病情急性恶化入院治疗的患者被排除在外。

  双盲治疗期内,受试者以1:1的比例随机分入SEP-363856治疗组或安慰剂组,治疗4周。SEP-363856第1-3天的剂量为50mg qn,第4天及之后可视疗效及安全性情况加量至最高75mg,任何时间可由75mg减量至50mg。研究中可使用抗胆碱药及普萘洛尔改善不能及运动障碍;劳拉西泮、替马西泮、艾司唑仑等也用于治疗焦虑或失眠,但评估8个小时内不可使用。双盲治疗期结束后,患者拥有继续接受或不接受SEP-363856开放标签治疗26周的选择权。

  研究主要疗效终点为PANSS总分自基线个,包括CGI-S及简明阴性症状量表(BNSS)自基线周的减分等。研究者同时关注了SEP-363856的安全性,包括监测不良事件及严重不良事件,评估生命体征及体重,完善实验室检查(空腹血糖、血脂等)及12导联心电图等。具体研究设计及统计学分析方法详见原文。

  共有295名患者接受了筛查,其中245人被随机分入SEP-363856组(n=120)或安慰剂组(n=125),并接受了至少一次治疗及基线后疗效评估。

  两组基线社会人口学特征无显著差异,平均年龄30.3岁,男性63.7%,平均病程5年。SEP-363856组与安慰剂组的基线PANSS平均总分分别为101.4和99.7,分别有78.3%和79.2%的受试者完成了4周的治疗。

  SEP-363856组的常见副作用包括嗜睡及胃肠道症状,而锥体外系反应的发生率及血脂、糖化血红蛋白、泌乳素水平的变化与安慰剂无显著差异。两组患者均未出现QTc间期延长。

  SEP-363856组发生了两例严重不良事件:一例心源性猝死,患者为37岁女性,尸检示冠心病及肺栓塞;一例精神症恶化。安慰剂组发生了四例严重不良事件,包括三例精神症恶化,一例未遂。

  对于77名双盲期即接受SEP-363856治疗的受试者,延展治疗期基线周时的PANSS总分平均变化为−17.1±12.4;对于79名双盲期接受安慰剂治疗者,PANSS总分平均变化为−27.9±16.4。

  研究者基于上述结果指出,作为一种不结合D2受体的化合物,SEP-363856相比于安慰剂可显著改善精神症急性恶化患者的总体症状。未来有必要开展时间更长、规模更大的研究,以确认SEP-363856的疗效及安全性,以及相比于现有治疗手段的相对疗效。

  本项研究的双盲治疗期结果曾于美国精神医学学会(APA)2019年年会发布。作为针对该研究的评论,西奈山伊坎医学院精神医学系主任René S Kahn博士指出,SEP-363856令人印象深刻之处在于,该药并非多巴胺能拮抗剂,有望成为首个不通过多巴胺系统发挥疗效的抗精神病药。“目前来看,结果令人印象深刻。该药如果在3期研究中也被证明有效,那么真的将会改变临床实践。”

  “之所以说这是个好消息,不只是因为我们又多了一种抗精神病药。从学术角度出发,上述发现极其重要,让我们对精神症的病因,以及脑内哪些系统参与了精神症的病因学,也能有更多的了解。这将有助于其他药物的研发,以及更好地理解精神症。”

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